Nathu La nằm trên một nhánh dài 563 km (350 dặm) của Con đường tơ lụa cổ đại. Nhánh này kết nối Lhasa của Tây Tạng với vùng đồng bằng Bengal ở phía nam. Năm 1815, lượng mậu dịch tăng lên sau khi Anh Quốc thôn tính các lãnh thổ của Sikkim, Nepal và Bhutan. Tiềm năng của Nathu La được nhận thấy vào năm 1873, sau khi phó cảnh vụ trưởng của Darjeeling đưa ra một tường trình về tầm quan trọng chiến lược của các đèo giữa Sikkim và Tây Tạng. Vào tháng 12 năm 1893, quân chủ Sikkim và những người cầm quyền tại Tây Tạng ký kết một thỏa thuận tăng cường mậu dịch giữa hai bên.[2] Hiệp định này đạt cực độ vào năm 1894 khi thông mậu dịch.[4]

Nathu La đóng vai trò quan trọng trong cuộc viễn chinh của Anh Quốc đến Tây Tạng 1903–1904, hành động này nhằm tìm cách ngăn chặn ảnh hưởng của Đế quốc Nga đối với các vấn đề của Tây Tạng và giành được chỗ đứng cho Anh Quốc trong khu vực. Năm 1904, Chuyên viên Anh Quốc tại Tây Tạng là Thiếu tá Francis Younghusband dẫn một đoàn quân qua Nathu La để chiếm Lhasa. Điều này dẫn đến việc hình thành các trạm mậu dịch tại Gyantse và Gartok thuộc Tây Tạng, và giành quyền kiểm soát thung lũng Chumbi cho người Anh. Đến tháng 11, Trung Quốc và Anh Quốc phê chuẩn một hiệp định chấp thuận mậu dịch giữa Sikkim và Tây Tạng.[5][6]

Vào năm 1947 và 1948, một cuộc tuyển cử đại chúng về việc Sikkim gia nhập Ấn Độ có kết quả thất bại, và Thủ tướng Ấn Độ Jawaharlal Nehru chấp thuận một tình trạng bảo hộ đặc biệt cho Sikkim. Sikkim chấp thuận trở thành một quốc gia được bảo hộ và quân đội Ấn Độ được phép đóng tại biên giới của Sikkim, bao gồm Nathu La. Trong giai đoạn này, trên 1.000 con la và 700 người tham gia vào mậu dịch xuyên biên giới qua Nathu La.[4] Năm 1949, khi chính phủ Tây Tạng trục xuất người Hán, hầu hết người Hán trở về quê hương theo tuyến Nathu La–Sikkim–Kolkata.[7]

Trong thập niên 1950, do thiếu hạ tầng đường không và đường sắt, một số yếu nhân qua Nathu La khi vượt biên giữa Tây Tạng và Sikkim. Đạt Lai Lạt Ma hiện nay là Tenzin Gyatso sử dụng đèo này để đến Ấn Độ nhân dịp kỉ niệm 2.500 năm Phật đản sinh.[8] Ngày 1 tháng 9 năm 1958, Jawaharlal Nehru cùng con gái Indira Gandhi, và Palden Thondup Namgyal (đương thời là vương tử Sikkim) sử dụng đèo này để đi đến Bhutan.

Sau khi Trung Quốc nắm quyền kiểm soát Tây Tạng vào năm 1950 và đàn áp cuộc nổi dậy tại Tây Tạng vào năm 1959, các đèo vào Sikkim trở thành đường dẫn của người tị nạn từ Tây Tạng. Trong Chiến tranh Trung-Ấn năm 1962, tại Nathu La xảy ra đụng độ giữa binh sĩ hai quốc gia. Ngay sau đó, đèo bị đóng và tình trạng này được duy trì trong hơn bốn thập niên sau đó. Từ ngày 7 đến 13 tháng 9 năm 1967, Quân đội Trung Quốc và Quân đội Ấn Độ xảy ra đụng độ biên giới kéo dài trong 6 ngày, bao gồm cả bắn pháo hạng nặng qua lại.[9] Năm 1975, Sikkim sáp nhập vào Ấn Độ, song Trung Quốc khi đó từ chối công nhận việc này.

Năm 2003, với việc quan hệ Trung-Ấn tan băng, chuyến công du của Thủ tướng Ấn Độ Atal Bihari Vajpayee đến Trung Quốc dẫn đến khôi phục đàm phán về việc mở đèo. Năm 2004, chuyến công du của Bộ trưởng Quốc phòng Ấn Độ đến Trung Quốc có kết quả là chính thức mở đèo. Việc mở đèo ban đầu được lên kế hoạch bắt đầu từ 2 tháng 10 năm 2005, song bị hoãn do vấn đề hạ tầng bên phía Trung Quốc. Cuối cùng, sau một thập niên đàm phán, Nathu La được mở vào ngày 6 tháng 7 năm 2006.[10] Ngày mở lại đèo trùng với sinh nhật của Đạt Lai Lạt Ma đương nhiệm.[6] Trong nhiều năm trước khi mở lại đèo, người duy nhất được phép vượt biên là một người đưa thư Trung Quốc và một người hộ tống quân sự của Ấn Độ. Sự kiện cũng đánh dấu việc Ấn Độ chính thức công nhận Tây Tạng thuộc Trung Quốc, và Trung Quốc công nhận việc Sikkim gia nhập Ấn Độ.[6]

Một lễ kỉ niệm mở đèo được tổ chức bên phía Ấn Độ, với khách mời là các quan chức từ cả hai quốc gia, ngoài ra còn có sự tham gia của người dân bản địa, cùng truyền thông quốc tế và địa phương.[10] Hàng rào dây thép gai giữa Ấn Độ và Trung Quốc được thay thế bằng một hành lang ốp đá rộng 10 m (30 ft).[11]